一种7-氯-2-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法技术

作者:admin 来源:未知 点击数: 发布时间:2019年07月13日

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  一种7-氯-2-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式手艺

  手艺编号:13988802

  阅读:113

  更新日期:2016-11-13 12:53

  本发现专利手艺供给一种7‑氯‑2‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式,以布局式III的1‑溴‑5‑氯戊烷与布局式IV的乙酰乙酸乙酯为起始原料,在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存鄙人,常压加热至所述极性溶剂沸腾,反映6~8小时,获得布局式V的7‑氯‑2‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯。所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、18‑冠‑6、二苯并‑18‑冠‑6、聚乙二醇‑400、聚乙二醇‑600中的一种或多种,优选为聚乙二醇‑400;所述相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2~1.0∶1.0,优选为0.2~0.3∶1.0。本发现专利手艺的制备方式反映时间短、产品收率高、纯度好。

  【手艺实现步调摘要】

  本专利手艺属于无机化学范畴,具体涉及一种西司他丁钠(Cilastatin Sodium)环节两头体7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式。

  西司他丁钠,布局式如(I)所示,是由美国默克公司在研发β-碳青霉烯类抗生素亚胺培南(Imipenem)时开辟的一种肾脱氢二肽酶抑止剂,与亚胺培南配伍利用,能无效抑止肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解,并能降低亚胺培南的肾毒性。亚胺培南/西司他丁钠,1985年经FDA核准上市,在美国的商品名为“Primaxin”,是普遍利用的复合广谱抗菌制剂。现有手艺曾经呈现多种西司他丁钠(I)的制备方式,此中以专利US5147868报道的方式最为常用且已实现大规模工业化出产,其工艺路线如下所示:上述方式以布局式(II)的7-氯-2氧代庚酸乙酯为起始原料,经多步缩合反映及最初酸碱中和反映合成西司他丁钠(I)。现有手艺中相关7-氯-2-氧代庚酸乙酯(II)的制备方式也有多篇文献报道。此中,专利US5268501引见了一种合成路线如下所示的方式:该方式以布局式(III)的1-溴-5-氯戊烷和布局式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料,以无机碱(如无水碳酸钾等)为缚酸剂,通过缩合反映制备获得布局式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯,然后7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(V)在亚硝酰硫酸和甲醛的感化下分化生成7-氯-2-氧代庚酸乙酯(II)。该方式因原料易得,成本低廉,操作步调少且操作简洁而获得普遍使用。在深切研究该方式后,发觉第一步反映,即在缚酸剂的感化下1-溴-5-氯戊烷(III)与乙酰乙酸乙酯(IV)缩合获得7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(V)的过程中具有以下不足:1)以碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物等为缚酸剂时,需较长的反映时间(12~22小时)和较高沸点的溶剂(如甲基异丁基甲酮、正庚烷、甲苯等),并且收率也不高(专利US5268501报道方式的收率为72~84%,专利US6348617记录方式的收率为66%);如斯长的反映时间增大了能耗,高沸点的溶剂难以收受接管,这些都添加了出产成本,且情况敌对性不敷。2)以醇钠或醇钾为缚酸剂时,虽收率能达到91.2%(专利US5268501报道),但需无水无氧的操作前提;无水无氧的操作前提不适于工业化出产,且具有较大平安隐患。因而,有需要对7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(V)的制备方式进行改良,从而更好地顺应工业化出产。

  手艺实现思绪

  针对上述问题,本专利手艺的一个目标在于供给一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的新的制备方式。该方式产品收率高、耗时短,且操作简洁平安、溶剂易收受接管、成本更低廉,更适合工业化出产。为了实现上述专利手艺目标,本专利手艺采用了如下手艺方案:一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式,以布局式(III)的1-溴-5-氯戊烷与布局式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料,在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存鄙人反映6~8小时,获得布局式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯。优选的,所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400(PEG-400)、聚乙二醇-600(PEG-600)中的一种或多种;相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2~1.0:1.0。更优选的,所述相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2~0.3:1.0。进一步优选的,上述相转移催化剂为聚乙二醇-400(PEG-400)。还优选的,所述缚酸剂选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属醋酸盐中的一种或多种。所述碱金属碳酸盐选自无水碳酸钾或无水碳酸钠;所述碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钾或碳酸氢钠;所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾或氢氧化钠;所述碱金属磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾;所述碱金属乙酸盐选自乙酸钠或乙酸钾。更优选的,所述缚酸剂为无水碳酸钾或碳酸氢钾。进一步优选的,无水碳酸钾或碳酸氢钾与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0~2.0:1.0,更优选为1.5~2.0:1.0。还优选的,所述极性溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。更优选的,所述极性溶剂为乙酸乙酯或2-甲基四氢呋喃。优选的,所述极性溶剂用量为使乙酰乙酸乙酯在所述极性溶剂中的摩尔浓度为0.5~1.5mol/L,更优选为0.8~1.2mol/L。优选的,反映温度为60~85℃。更优选的,当反映溶剂为乙酸乙酯时,反映温度为75~80℃;当反映溶剂为2-甲基四氢呋喃时,反映温度为80~85℃。还优选的,反映溶剂为乙酸乙酯或2-甲基四氢呋喃,反映时间为6~7小时。优选的,1-溴-5-氯戊烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.8~1.0:1.0~1.3,更优选为0.9~0.95:1.0~1.05。上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式,还包罗如下的后处置:过滤除去不溶物,滤液减压浓缩,获得7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯粗品,所述极性溶剂收受接管,下批反映时套用。本专利手艺还有一个目标,在于供给上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式在制备西司他丁钠环节两头体7-氯-2氧代庚酸乙酯中的使用;具体的,按照本范畴常规的方式,以所述制备方式制备获得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯在亚硝酰硫酸和甲醛的感化下分化生成7-氯-2-氧代庚酸乙酯。与现有手艺比拟,本专利手艺供给的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式的手艺结果是:1)反映时间短。相转移催化剂与缚酸剂同时利用,缩短了反映时间。本专利手艺的制备方式仅需6~8小时即完成反映,专利US5268501和专利US6348617的反映时间则长达12~22小时。相较现有手艺,本专利手艺的反映时间缩短了一倍以上。2)产品收率高。本专利手艺的制备方式获得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯(粗品)的收率为85~88%,而现有手艺(专利US5268501和专利US6348617)的收率仅为66~84%。3)产物纯度好。不异前提下,以本专利手艺方式制得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯为原料制备7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率为85%,以专利US5268501和专利US6348617报道的方式制备的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯为原料,7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率别离为82%和72%。4)平安性好。缚酸剂选自性质不变且操作无需无水无氧前提的碱金属盐,晦气用醇钠或醇钾,提高了工业出产的便当性及平安性,且降低出产成本。5)选用易于收受接管且毒性较小的溶剂,因为这些溶剂沸点较低、易挥发,避免了现有手艺(专利US5268501和专利US6348617)高沸点溶剂,如甲基异丁基甲酮、甲苯、正庚烷等的利用,降服了溶剂收受接管坚苦的问题;同时使得本专利手艺可以或许在低于现有手艺的温度下进行(本专利手艺的反映温度为75~80℃,上述现有手艺的反映温度为80~100℃),降低了能耗。总之,本专利手艺供给的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式,提高了劳动出产率和操作平安性,节约了成本,从而提高经济效益,出格适合工业化大出产。具体实施体例本专利手艺供给了一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式,包罗如下步调:以布局式(III)的1-溴-5-氯戊烷

  【手艺庇护点】

  一种7‑氯‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式,以布局式(III)的1‑溴‑5‑氯戊烷与布局式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料,在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存鄙人反映6~8小时,获得布局式(V)的7‑氯‑(1‑氧代乙基)庚酸乙酯;

  【手艺特征摘要】

  1.一种7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方式,以布局式(III)的1-溴-5-氯戊烷与布局式(IV)的乙酰乙酸乙酯为起始原料,在极性溶剂、缚酸剂和相转移催化剂存鄙人反映6~8小时,获得布局式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙酯;2.按照权力要求1所述的制备方式,其特征在于,所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600中的一种或多种;相转移催化剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2~1.0:1.0,优选为0.2~0.3:1.0。3.按照权力要求2所述的制备方式,其特征在于,所述相转移催化剂为聚乙二醇-400,聚乙二醇-400与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2~0.3:1.0。4.按照权力要求1至3中任一项所述的制备方式,其特征在于,所述缚酸剂选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属醋酸盐中的一种或多种;此中,所述碱金属碳酸盐选自无水碳酸钾或无水碳酸钠;所述碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钾或碳酸氢钠;所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钾或氢氧化钠;所述碱金属磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾;所述碱金属乙酸盐选自乙酸钠或乙酸钾;优选的,所述缚酸剂为无水碳酸钾或碳酸氢钾;进一步优选的,无水碳酸钾或碳酸氢钾与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0~2.0:1.0,更优选为1.5~2.0:1.0。5.按照权力要求...

  【专利手艺属性】

  手艺研发人员:卢兆强吴健,

  申请(专利权)人:深圳市海滨制药无限公司新乡海滨药业无限公司,

  国别省市:广东;44

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